米大手製薬企業のGilead Sciences社の株価はコロナショック以降、大幅に上昇した(画像:123RF)

 新型コロナウイルスの感染がじわじわと拡大する中、治療薬やワクチンへのニーズは高まっている。日経バイオテクでは、米国、中国、日本を中心に治療薬やワクチンの研究開発動向を調べた。国内で新型コロナウイルスを検出する検査技術の開発に乗り出した企業の動向も調査した(開発動向がめまぐるしく変化しているため、3月16日号特集をオンラインで先に掲載していきます)。

『日経バイオテク』3/16号特集「新型コロナに挑む」
(1)新型コロナウイルスについて今分かっていること(3/11公開)
(2)世界の治療薬の開発動向(3/12公開)
既存薬の転用と新薬の開発が同時並行で進行中
(3)国内製薬企業の動向(3/12公開)
治療薬やワクチンの開発に乗り出す国内企業はごく一部という現実
(4)世界のワクチンの開発動向 (3/13公開)
開発競争が激化する中、不安材料も浮上中
(5)国内の検査技術の開発状況 (3/13公開)
研究用試薬を容認し検査体制の拡充を図った厚労省

 新型コロナウイルス感染症の治療薬の開発は、2つのアプローチに大別できる。1つは、何らかの疾患を対象に承認されたり、臨床試験が実施されたりしていて、基本的な安全性が確認されている既存薬を転用するアプローチ(ドラッグリポジショニング、ドラッグリパーパシングなどと呼ばれる)。もう1つは、新型コロナウイルスのため、新たに新薬の研究開発を始めるアプローチだ。

2020年4月にもレムデシビルの有効性が判明

 既存薬を転用するアプローチでは、新型コロナウイルスへの有効性が期待できる複数の低分子化合物の臨床試験が走っている状況だ。中国では、インフルエンザに対して広く使われている「LianHua QingWen」を含む、伝統的な中国医学を施すものも含め、3月9日現在で、200本以上の臨床試験が進行中だ。主なものでは、抗ウイルス薬のレムデシビル(Remdesivir)、抗ウイルス薬のロピナビル・リトナビル、抗原虫薬のクロロキン(Chloroquine)、抗ウイルス薬のファビピラビルなどを投与する臨床試験が行われている。

 中でも、比較的開発が進んでいるのが、米Gilead Sciences社がもともとエボラ出血熱を対象に開発を進めていた、低分子化合物であるレムデシビルだ。レムデシビルは、抗ウイルス活性を持つ核酸アナログ製剤であり、MERSやSARSのウイルスに対する試験管内の(in vitro)実験や、MERSやSARSに感染させた動物モデルの(in vivo)実験で効果が示されていた経緯から、COVID-19への開発が進んでいる。

 中国や日本、米国を中心に世界では、レムデシビルの臨床試験が複数進んでいるが、最も早く結果が判明しそうなのが、圧倒的に患者が多い中国を拠点に、中日友好医院(北京市)が主導している2本のランダム化二重盲検プラセボ対照試験(RCT:実薬とプラセボ(偽薬)を医師も患者も分からない状態で投与して実薬の効果を評価する臨床試験)だ。1本は、軽度から中等度のCOVID-19の患者、308例にレムデシビルまたはプラセボを投与する臨床試験、もう1本は重度のCOVID-19の患者、453例にレムデシビルまたはプラセボを投与する臨床試験で、いずれも2020年4月には結果が明らかになる予定だ。COVID-19の治療薬の開発に当たって、世界保健機関(WHO)は、RCTを実施し、死亡率を下げたり、転帰を改善したりする有効性を確認することが重要だとの見解を示しており、これらの臨床試験はその第一歩になるとみられる。

レムデシビル(Remdesivir)の分子構造
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もともとエボラ出血熱の治療薬として開発が進められている抗ウイルス薬であるが、RNAポリメラーゼを阻害することが報告されている。コロナウイルスの増殖にもRNAポリメラーゼが関わっているとされ、未承認ではあるが、アビガンと共に新型コロナウイルス感染症に対する有力な治療薬候補となっている(画像:123RF)

 ただし、臨床試験で結果が出たからといって、日本を含め、世界ですぐにCOVID-19にレムデシビルを使えるかというとそう簡単ではなさそうだ。レムデシビルは現在世界のどの国・地域でも承認されておらず、そのため流通もしていない。Gilead社は、同臨床試験を補完する目的で同社が実施している別の臨床試験の結果などを待った上で、承認申請を行うかどうか検討する方針で、日本で使えるようになるかどうかも現時点では不透明だ。

表1 世界で治療薬候補として臨床試験が実施されたり、基礎研究の結果から効果が期待される既存薬
一般名「商品名」企業現在の適応症(開発対象疾患)新型コロナウイルスに対する効果と開発状況
カモスタット「フオイパン」など小野薬品工業など慢性膵炎などドイツなどの研究チームによる基礎的な実験で、新型コロナウイルスがヒト細胞に感染する際にセリンプロテアーゼのTMPRESS2を利用することを解明。同研究チームはカモスタットのTMPRESS2の阻害活性によって抗ウイルス活性を発揮するのではないかと指摘している
クロロキン「Resochin」(日本未承認)ドイツBayer社マラリア感染症などクロロキンは、in vitroで新型コロナウイルスの抑制効果が認められている。中国で臨床試験が実施されている
シクレソニド「オルベスコ」帝人ファーマ気管支喘息国立感染症研究所での基礎的な実験で、新型コロナウイルスに対して強い抗ウイルス活性を認めたと報告されている。国内で臨床研究を実施予定
ファビピラビル「アビガン」富士フイルム
富山化学
新型または再興型インフルエンザウイルス感染症細胞内で変換された三リン酸化体が、ウイルスのRNAポリメラーゼを選択的に阻害する。ファビピラビルは、in vitroで新型コロナウイルスの抑制効果が認められている。中国で臨床試験が進行中
レムデシビル米Gilead
Sciences社
(エボラ出血熱)Gilead社は、レムデシビルが抗ウイルス作用を示すメカニズムを開示していないが、これまでの研究から、ウイルスのRNAポリメラーゼを阻害することなどが報告されている。中国など複数の国で臨床試験が実施中
ロピナビル・リトナビル「カレトラ」米Abbvie社HIV感染症HIV-1に対するプロテアーゼ阻害薬。コロナウイルスに対する作用機序は明確になっていないが、ロピナビルはin vitroでMERS-CoVの抑制効果が認められている他、動物モデルでも予後改善効果があった。中国などで臨床試験が実施中
WHOや関連学会、臨床試験登録サイトなどの情報を基に編集部で作成。このうち、現状で中国や米国で複数の臨床試験が積極的に実施されているのは、レムデシビルとロピナビル・リトナビルだ

基礎研究の結果から注目を集める既存薬も

 既存薬を転用するアプローチでは、現時点で臨床試験を実施する段階には至っていないものの、基礎研究の結果から、複数の低分子化合物について、新型コロナウイルスへの有効性が示唆される結果が得られている。

 その1つが、帝人ファーマが気管支喘息を対象に販売している吸入ステロイドの「オルベスコ」(シクレソニド)だ。国立感染症研究所での実験の結果、2020年2月までに、シクレソニドが新型コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を持つことが明らかになっていたという。国内では、神奈川県立病院機構神奈川県立足柄上病院が、COVID-19による肺炎の初期から中期の患者3例に、シクレソニドの吸入を使用し、3例とも改善したと報告している。

 他にも、ドイツやオーストリア、ロシアなどの研究チームが実験の結果、新型コロナウイルスのヒト細胞への感染時、ACE2受容体に結合した後にセリンプロテアーゼのTMPRESS2を利用していることを突き止め、2020年2月末に論文発表した。研究チームは、日本や韓国で慢性膵炎などを対象に承認されている、カモスタット(後発医薬品あり)がTMPRESS2の阻害活性を持つことから、COVID-19の治療に利用できるのではないかと指摘している。

モノクローナル抗体は半年後に臨床試験入りか

 COVID-19を対象に、新たに治療薬の研究開発を始める製薬企業やバイオ企業も出始めた。

表2 世界で新たに開発されている新薬
開発企業種類
米AbCellera Biologics社モノクローナル抗体
米IMMUNOPRECISE ANTIBODIES社
米EVQLV社
モノクローナル抗体※
米Vir Biotechnology社
中国WuXi Biologics社
モノクローナル抗体
米Regeneron Pharmaceuticals社モノクローナル抗体
Trans Chromosomics(鳥取県米子市)モノクローナル抗体
米University of Texas、
米National Institute of Allergy and Infectious Diseases、
ベルギーGhent University
低分子化抗体
武田薬品工業ポリクローナル抗体
低分子化合物
米Pfizer社低分子化合物
米Janssen Pharmaceuticals社低分子化合物
米Alnylam Pharmaceuticals社 米Vir Biotechnology社siRNA
米Sirnaomics社siRNA※
米Sorrento Therapeutics社
米Celularity社
他家NK細胞※
米NanoViricides社受容体修飾型ナノミセル
治療薬の概要などが開示されている大学・研究機関、企業の公表情報を基に編集部で作成した。※は治療用と予防用に開発中

 中でも多くの企業が手掛けているのが、抗体医薬の開発だ。具体的には、新型コロナウイルスを構成する蛋白質を抗原として接種して、免疫を誘導した動物や、新型コロナウイルスに感染後、回復して免疫が誘導されている患者から、抗ウイルス活性の高いモノクローナル抗体を選別して開発する動きが目立つ。現在までに国内外の複数のバイオ企業が、モノクローナル抗体の開発に乗り出しているが、先行しているとみられる米Vir Biotechnology社は、既に治療薬の候補となる、2種類のモノクローナル抗体を同定。今後、5カ月から7カ月以内にそれらモノクローナル抗体の臨床試験開始届(IND)を提出する計画だ。同社は既に、中国WuXi Biologics社に開発・商業化権を導出しており、抗体の製造や臨床試験の実施は、WuXi社が担う。

 米Pfizer社や米Johnson & Johnson社傘下の米Janssen Pharmaceuticals社などの大手製薬企業は、新型コロナウイルスの一部の蛋白質の立体構造などをヒントに、自社の化合物ライブラリーから、抗ウイルス活性を持つ低分子化合物のスクリーニングを進めている。一部報道によれば、Pfizer社は既に治療薬候補となる低分子化合物を同定済みだという。ただし、「新規の低分子化合物は非臨床試験での安全性評価などに時間がかかるため、モノクローナル抗体より、臨床試験の開始までに時間がかかるとみられる」(業界関係者)。

 核酸医薬の1つである、siRNA医薬の開発に乗り出す企業も複数出てきた。COVID-19の治療薬開発に向け、Vir Biotechnology社と組んだ米Alnylam Pharmaceuticals社は、新型コロナウイルスのゲノム配列から、既に350種類以上のsiRNAの候補を設計・合成しており、動物実験では、肺への送達も技術的に可能なっているという。今後、in vitroでの評価を経て、Vir Biotechnology社がin vivoなどで評価を進める見通しだ。

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