***** seminarMLから情報転載 *****

東京都臨床医学総合研究所において、フロリダ州立大学の平谷伊智朗博士を迎えて、セミナーを開催いたします。平谷伊智朗博士はDave Gilbert博士の研究室で、ES細胞などをもちいて複製タイミングの発生分化の過程での制御について先駆的な研究をされております。


日時 : 平成21年 3月 9日 (月曜日) 14:00 ~ 15:00
会場 : (財)東京都医学研究機構 東京都臨床医学総合研究所 2階会議室
演題 : Global changes in DNA replication timing and genome
organization in the nucleus during ES cell differentiation: a whole-genome
microarray study
演者 : 平谷伊智朗(Ichiro Hiratani)
David Gilbert Laboratory&s_comma; Department of Biological Science&s_comma;
Florida State University
 哺乳類細胞におけるDNA複製は、megabase(Mb)単位の染色体DNA領域内の 一群の複製開始点のほぼ同調的な活性化を介して進行し、このようなMb単位 の複製ドメインは各々細胞周期を経ても再現良くS期の特定の時期(タイミ ング)に複製される。また、哺乳類細胞のDNA複製箇所を核内で視覚化する とS期が進むに従ってダイナミックな空間的パターンの変化が観察され、S期 初期には核の内部のユークロマチンが、S期後期には核膜周辺などのヘテロ クロマチンが複製される。このようにDNA複製は時間的・空間的に制御され ている。複製タイミングは転写活性やクロマチン構造と密接に関連しており 、このような時間的・空間的制御に重要な意味合いがあることが示唆される 。しかし、複製ドメイン構造とその境界、及びその分化に伴う可塑性はゲノ ムレベルでは未知であった。最近我々はマウスES細胞の神経分化前後におけ る複製ドメイン構造をタイリングマイクロアレイを用いてゲノムレベルで明 らかにすることに成功した。驚いたことに、分化に伴い複製タイミングは広 範囲で変化し、ゲノム上の複製ドメインの構図は大きく変化した。即ち、複 製タイミングのプロファイルは細胞の種類に固有であり、発生・分化に伴い 変化することが示唆される。複製タイミングの変化はドメイン内の転写制御 及び核内配置の変化も伴っていた。このことは、核内におけるゲノムの高次の折り畳み様式(higher-order chromosomal organization)が初期発生時の胚細胞の多能性の消失に伴い、これまで知られていなかったレベルで変化することを示唆している。
平谷伊智朗(2008)DNA複製タイミングの発生過程における制御 *細胞工学*27(10):1013
Hiratani et al (2008) Global re-organization of replication domains during embryonic stem cell differentiation. PLoS Biology 6:e245.

In mammalian cells&s_comma; DNA replication proceeds via the nearly synchronous firing of clusters of origins encompassing megabase-sized chromosome segments. Each of these segments&s_comma; referred to as メreplication domains&s_comma;モ reproducibly shows characteristic timing of replication during S-phase. Cytogenetic studies show that spatial patterns of DNA replication in the nucleus change dramatically as cells move through S-phase&s_comma; with replication early in S-phase taking place in the interior of the nucleus&s_comma; while replication occurs predominantly at the nuclear periphery in late S-phase. In this manner&s_comma; DNA replication is spatio-temporally regulated. Correlation of such regulation to transcription and chromatin structure is well documented and implies functional significance. However&s_comma; the molecular boundaries of replication domains and their plasticity during development have remained elusive. Using whole-genome tiling microarrays&s_comma; we have recently constructed high-resolution replication-timing profiles in mouse embryonic stem cells (ESCs) before and after differentiation to neural precursor cells (NPCs). Strikingly&s_comma; we discovered a global re-organization of replication domains during neural differentiation of ESCs. This implies that replication timing is cell-type specific and is subject to developmental control. Furthermore&s_comma; replication-timing changes were coordinated with changes in transcription and accompanied subnuclear repositioning. Together&s_comma; these results reveal a previously impenetrable level of chromosome reorganization during early development&s_comma; and provide a means to infer how the manner in which the genome is packaged in the nucleus changes dynamically as embryonic cells lose pluripotency.

Hiratani et al (2008) Global re-organization of replication domains during embryonic stem cell differentiation. PLoS Biology 6:e245.

世話人 正井久雄

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