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東京大学医科学研究所 
グローバルCOEセミナーのお知らせ
開催日時:平成21年2月6日(金)   18:00~19:00

開催場所:東京大学医科学研究所1号館2階会議室
(地下鉄南北線、三田線白金台駅下車)

事前のお申し込みなど不要です。皆様のご来聴をお待ちしております。

講  師:岩井 一宏 教授

所  属:大阪大学大学院生命機能研究科/医学系研究科

演  題:「直鎖状ポリユビキチン化:NF-kB活性化に必須な新たなユビキチン修飾系の発見」

概  要:NF-kBは種々の刺激によって活性化される転写因子であり、炎症性サイトカインや、細胞接着因子、抗アポトーシスタンパク質群の遺伝子の転写を誘導して、免疫応答、炎症、細胞接着の誘導、抗アポトーシス作用などの多彩な生理作用を発揮する。さらに、その活性調節異常がアレルギー、ガンを含め幾多の疾患に関与していることが知られている。

NF-kBの活性制御にはポリユビキチン化が多彩な様式で関与していることが報告されてきた。これまで知られていたポリユビキチン鎖は、ユビキチンのリジン残基のe-アミノ基にユビキチンのC末端がイソペプチド結合して形成される分岐鎖状の構造体である。IkBを分解に導くのはユビキチンのリジン48を介したポリユビキチン鎖(K48鎖)であり、RIP1やNEMOへのK63鎖の付加はシグナル分子との結合モチーフとして機能して、NF-kBを活性化へと導く。

我々はHOIL-1LとHOIPからなる複合体型のLUBAC(linear ubiquitin chain assembly complex)ユビキチンリガーゼがリジン残基ではなく、ユビキチンのN末端のメチオニンのa-アミノ基とユビキチンのC末端をペプチド結合させ、直鎖状のポリユビキチン鎖を選択的に生成することを報告してきた。これまで、分岐鎖状ポリユビキチン鎖のみが知られていたので、ポリユビキチン化の解析には、ユビキチンのN末端タグを付加したユビキチンが用いられてきた。しかし、LUBACはタグ付加ユビキチンをポリユビキチン化出来ないので、それらの解析では直鎖状ポリユビキチン鎖の役割は見逃されてきた可能性が考えられた。

そこで今回、LUBACの生理的役割の解析を進め、LUBACはTNF-a等の炎症性サイトカイン依存的にIKK複合体の構成成分であるNEMOに直鎖状ポリユビキチン鎖を付加することでNF-kBを活性化することを見出した。また、MEFを用いた解析ではTNF-a依存的なNF-kB活性化にはK63鎖ではなく、直鎖状ポリユビキチン鎖がより深く関与していること、K63鎖はJNKやERKの活性化への関与も報告されているのに対し、直鎖状ポリユビキチン鎖はNF-kBを特異的に活性化することを観察している。ある種のガンや自己免疫疾患でHOIPの過剰発現が報告されていること等も踏まえ、本セミナーでは、疾患への関与も含め、直鎖状ポリユビキチン鎖によるNF-kB活性化の意義について論じたい。

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渡辺すみ子
東京大学医科学研究所



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